Hijo de un profesor y una empleada doméstica, Desmond nació en Klerksdorp, una pequeña ciudad minera a más de 150 km de Johannesburgo. Siguiendo los pasos de su padre, Desmond se convirtió en maestro hasta 1953, cuando se aprobó la Ley de Educación Bantú, que introdujo la segregación racial en las escuelas.

A partir de ese entonces, se dedicó a la vida clerical, desempeñándose como obispo de Lesotho (de 1976 a 1978), obispo asistente de Johannesburgo, rector de una parroquia en Soweto, hasta que llegó a ser obispo de Johannesburgo.

Sin embargo, su nombre pasó a la historia entre 1976 y 1977, cuando fue uno de los principales impulsores de la Batalla por la Liberación Sudafricana, como secretario general del Consejo Sudafricano de Iglesias.

En este cargo se convirtió en el portavoz de 13 millones de cristianos sudafricanos, de los que 80 % eran negros.

Su lucha lo llevó recibir el Nobel de Paz en 1984, pero en 1989 fue arrestado por negarse a abandonar una manifestación que había sido prohibida. Finalmente, en 1995 se convirtió en jefe de la Comisión de Reconciliación y Verdad.